LYTGOBI 4 mg, comprimé pelliculé, étui de 35

Lytgobi en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique avec fusion ou réarrangement du récepteur 2 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR2), ayant progressé après au moins une précédente ligne de traitement systémique.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Hyperphosphatémie

L'hyperphosphatémie est un effet pharmacodynamique attendu avec l'administration de futibatinib (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Une hyperphosphatémie prolongée peut causer une minéralisation des tissus mous, y compris la calcification cutanée, la calcification vasculaire et la calcification myocardique, l'anémie, l'hyperparathyroïdie, et l'hypocalcémie qui peuvent provoquer des crampes musculaires, l'allongement de l'intervalle QT et des arythmies (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les recommandations pour la prise en charge de l'hyperphosphatémie comprennent la restriction des phosphates alimentaires, l'administration d'un traitement réduisant les phosphates et la modification de la dose si nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Le traitement de réduction des phosphates a été utilisé par 83,4 % des patients pendant le traitement par futibatinib (voir rubrique Effets indésirables).

Décollement rétinien séreux

Le futibatinib peut provoquer des décollements rétiniens séreux, qui peuvent se manifester par des symptômes tels qu'une vision trouble, des corps flottants dans le champ visuel ou une photopsie (voir rubrique Effets indésirables). Ces symptômes peuvent avoir une influence modérée sur l'aptitude de certains patients à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines).

Un examen ophtalmologique doit être effectué avant le début du traitement, 6 semaines après le début du traitement et en urgence à tout moment en cas de symptômes visuels. En cas de décollement rétinien séreux, il convient de suivre les recommandations sur les modifications de la dose (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Pendant la conduite de l'étude clinique, il n'y avait aucune surveillance de routine, notamment de tomographie par cohérence optique (TCO), pour détecter un décollement rétinien séreux asymptomatique ; par conséquent, l'incidence de décollement rétinien séreux asymptomatique sous futibatinib est inconnue.

Une attention particulière est nécessaire pour les patients qui présentent des troubles oculaires cliniquement significatifs, tels que les atteintes de la rétine, y compris mais sans s'y limiter, rétinopathie séreuse centrale, dégénérescence maculaire/rétinienne, rétinopathie diabétique, et antécédents de décollement de la rétine.

Sécheresse oculaire

Le futibatinib peut provoquer une sécheresse oculaire (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent utiliser un hydratant ophtalmique, afin de prévenir ou traiter la sécheresse oculaire, si nécessaire.

Toxicité embryo-fœtale

Sur la base du mécanisme d'action et des résultats d'une étude animale (voir rubrique Données de sécurité préclinique), le futibatinib peut causer des dommages au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée chez les femmes en âge de procréer et chez les hommes ayant une partenaire en âge de procréer pendant le traitement par Lytgobi et pendant 1 semaine après la fin du traitement. Des moyens de contraception barrières doivent être utilisés comme deuxième forme de contraception, pour éviter une grossesse (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement). Un test de grossesse doit être réalisé avant l'initiation du traitement afin d'exclure une grossesse.

Association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4/P-gp

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A/P-gp doit être évitée, car elle peut augmenter la concentration plasmatique du futibatinib (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Association avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4/P-gp

L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A/P-gp doit être évitée, car elle peut réduire la concentration plasmatique du futibatinib (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Lactose

Lytgobi contient du lactose. Les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Lytgobi contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Les effets indésirables les plus fréquents (≥20 %) étaient les suivants : hyperphosphatémie (89,7 %), trouble unguéal (44,1 %), constipation (37,2 %), alopécie (35,2 %), diarrhée (33,8 %), bouche sèche (31,0 %), fatigue (31,0 %), nausées (28,3 %), peau sèche (27,6 %), élévation des ASAT (26,9 %), douleurs abdominales (24,8 %), stomatite (24,8 %), vomissements (23,4 %), érythrodysesthésie palmo-plantaire (22,8 %), arthralgie (21,4 %), diminution de l'appétit (20,0 %).

Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient l'occlusion intestinale (1,4 %) et la migraine (1,4 %).

Un arrêt définitif du traitement en raison d'effets indésirables a été rapporté chez 7,6 % des patients ; l'effet indésirable le plus fréquent ayant conduit à l'arrêt du traitement était la stomatite (1,4 %), tous les autres effets indésirables étant des événements uniques.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le tableau 5 résume les effets indésirables survenant chez 145 patients traités dans la population indiquée de l'étude TAS-120-101. La durée médiane d'exposition au futibatinib était de 8,87 mois (min : 0.5, max : 31,7). Les effets indésirables sont classés en fonction de la Classification MedDRA des classes de systèmes d'organes (MedDRA System Organ Class, SOC). Les catégories de fréquence sont : très fréquent (≥ 1/10) et fréquent (≥ 1/100, < 1/10). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 5 : Réactions indésirables observées dans la population indiquée de l'étude TAS-120- 101 (N = 145) - fréquence rapportée par l'incidence des événements apparus sous traitement

Description d'effets indésirables particuliers

Hyperphosphatémie

Une hyperphosphatémie a été rapportée chez 89,7 % des patients traités par futibatinib et 27,6 % des patients ont présenté des événements de grade 3, définis comme un taux de phosphates sériques > 7 mg/dL et ≤ 10 mg/dL, indépendamment des symptômes cliniques. Le délai médian d'apparition de l'hyperphosphatémie, tous grades confondus, était de 6,0 jours (intervalle : 3,0 à 117,0 jours).

Aucun de ces effets n'était de grade 4 ou 5, n'était grave ou n'a conduit à l'arrêt du traitement par futibatinib. Une interruption de la dose est survenue chez 18,6 % des patients et une réduction de la dose chez 17,9 % des patients. L'hyperphosphatémie était gérable par une restriction des phosphates alimentaires et/ou l'administration d'un traitement réduisant les phosphates et/ou une modification de la dose.

Des recommandations pour la prise en charge de l'hyperphosphatémie sont fournies dans les rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Décollement rétinien séreux

Des décollements rétiniens séreux sont survenus chez 6,2 % des patients traités par futibatinib. Ces effets étaient tous de grades 1 ou 2. Une interruption de la dose est survenue chez 2,1 % des patients et une réduction de la dose chez 2,1 % des patients. Aucune de ces réactions n'a entraîné l'arrêt du futibatinib. Le décollement rétinien séreux était généralement gérable.

Des recommandations pour la prise en charge du décollement rétinien séreux sont fournies aux rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

 AVANT LE TRAITEMENT, réaliser :
- Un test diagnostique approprié pour confirmer la présence de fusions ou de réarrangements du gène FGFR2.
- Un examen ophtalmologique.
- Un test de grossesse afin d'exclure une grossesse.

AU COURS DU TRAITEMENT :
- Réaliser un examen ophtalmologique 6 semaines après le début du traitement et en urgence à tout moment en cas de symptômes visuels.
- En cas d'hyperphosphatémie :

PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (fatigue, troubles de la vision). 

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Une méthode de contraception efficace doit être utilisée chez les femmes en âge de procréer et chez les hommes ayant une partenaire en âge de procréer pendant le traitement par Lytgobi et pendant 1 semaine après la fin du traitement. Étant donné que l'effet du futibatinib sur le métabolisme et l'efficacité des contraceptifs n'a pas été étudié, des moyens de contraception barrières doivent être utilisés comme deuxième forme de contraception, pour éviter une grossesse.

Grossesse

Il n'existe pas de données disponibles sur l'utilisation du futibatinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité embryo-foetale (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Lytgobi ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice escompté pour les femmes l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ignore si le futibatinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par Lytgobi et pendant une semaine après la dernière dose.

Fertilité

Il n'existe aucune donnée concernant l'impact du futibatinib sur la fertilité humaine. Aucune étude de fertilité animale n'a été menée avec le futibatinib (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Sur la base de la pharmacologie du futibatinib, une altération de la fertilité masculine et féminine ne peut pas être exclue.

Effets d'autres médicaments sur le futibatinib

Inhibiteurs du CYP3A/P-gp

Les administrations concomitantes de doses multiples de 200 mg d'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A/P-gp, ont augmenté la Cmax du futibatinib de 51 % et l'ASC de 41 % après une dose orale unique de 20 mg de futibatinib. Par conséquent, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A/P-gp (par exemple, clarithromycine, itraconazole) pourrait augmenter la concentration plasmatique du futibatinib et doit être évitée. Si ce n'est pas possible, une réduction de la dose de futibatinib au palier de dose immédiatement inférieur en fonction de la tolérance observée doit être envisagée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Inducteurs du CYP3/P-gp

Les administrations concomitantes de doses multiples de 600 mg de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A/P-gp, ont diminué la Cmax du futibatinib de 53 % et l'ASC de 64 % après une dose orale unique de 20 mg de futibatinib. Par conséquent, l'utilisation concomitante des inducteurs puissants et modérés du CYP3A/P-gp (par exemple, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, éfavirenz, rifampicine) pourrait diminuer la concentration plasmatique du futibatinib et doit être évitée. Si cela n'est pas possible, une augmentation progressive de la dose de futibatinib, basée sur une surveillance attentive de la tolérance, doit être envisagée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Inhibiteurs de la pompe à protons

Les ratios des moyennes géométriques de futibatinib pour la Cmax et l'ASC étaient de 108 % et 105 % respectivement, en cas d'administration concomitante avec le lansoprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) chez des sujets sains par rapport au futibatinib seul. L'administration concomitante d'un inhibiteur de la pompe à protons (lansoprazole) n'a pas entraîné de variation cliniquement importante de l'exposition au futibatinib.

Effets du futibatinib sur d'autres médicaments

Effet du futibatinib sur le substrat du CYP3A

Les ratios des moyennes géométriques du midazolam (un substrat sensible du CYP3A) pour la Cmax et l'ASC étaient de 95 % et 91 % respectivement, en cas d'administration concomitante avec le futibatinib chez des sujets sains par rapport au midazolam seul. Les administrations concomitantes de futibatinib n'ont eu aucun impact cliniquement significatif sur l'exposition au midazolam.

Effet du futibatinib sur les substrats de la P-gp et de la BCRP

In vitro, le futibatinib est un inhibiteur de la P-gp et de la BCRP. L'administration concomitante de futibatinib avec des substrats de la P-gp (par exemple, digoxine, dabigatran, colchicine) ou de la BCRP (par ex., rosuvastatine) pourrait augmenter leur exposition.

Effet du futibatinib sur les substrats du CYP1A2

Des études in vitro indiquent que le futibatinib pourrait induire le CYP1A2. L'administration concomitante de futibatinib et de substrats sensibles au CYP1A2 (par ex., olanzapine, théophylline) pourrait diminuer leur exposition et donc affecter leur activité.

Contraceptifs hormonaux

On ignore actuellement si le futibatinib peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux à action systémique. Par conséquent, les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux à action systémique doivent ajouter une moyen de contraception barrière pendant le traitement par Lytgobi et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Le traitement par Lytgobi doit être initié par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints d'un cancer des voies biliaires.

La présence de fusions ou de réarrangements du gène FGFR2 doit être confirmée par un test diagnostique approprié avant l'initiation du traitement par Lytgobi.

Posologie

La dose initiale recommandée est de 20 mg de futibatinib, par voie orale une fois par jour.

Si une dose de futibatinib est oubliée pendant plus de 12 heures ou si des vomissements surviennent après la prise d'une dose, il ne faut pas prendre de dose supplémentaire et le traitement doit être repris avec la dose suivante prévue.

Le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Pour tous les patients, des restrictions alimentaires qui limitent la consommation de phosphate sont recommandées dans le cadre de la prise en charge de l'hyperphosphatémie. Un traitement de réduction des phosphates doit être instauré lorsque le taux de phosphates sériques est ≥ 5,5 mg/dL. Si le taux de phosphates sériques est > 7 mg/dL, la dose de futibatinib doit être modifiée en fonction de la durée et de la gravité de l'hyperphosphatémie (voir Tableau 2). Une hyperphosphatémie prolongée peut provoquer une minéralisation des tissus mous, y compris la calcification cutanée, la calcification vasculaire, et la calcification myocardique (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Si le traitement par Lytgobi est arrêté ou si le taux de phosphates sériques diminue en dessous des valeurs normales, le traitement de réduction des phosphates et le régime alimentaire doivent être interrompus. Une hypophosphatémie sévère peut se manifester par de la confusion, des crises d'épilepsie, des résultats neurologiques focaux, une insuffisance cardiaque, une insuffisance respiratoire, une faiblesse musculaire, une rhabdomyolyse et une anémie hémolytique.

Ajustement posologique en raison d'une interaction médicamenteuse

Utilisation concomitante de futibatinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A/P-gp
L'administration concomitante de futibatinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4/P-gp, tels que l'itraconazole, doit être évitée (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Si cela n'est pas possible, en s'appuyant sur une surveillance attentive de la tolérance, une réduction de la dose de futibatinib au palier inférieur suivant doit être envisagée.

Utilisation concomitante de futibatinib avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A/P-gp
L'administration concomitante de futibatinib et d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4/P-gp tels que la rifampicine devra être évitée (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Si cela n'est pas possible, une augmentation progressive de la dose de futibatinib, basée sur une surveillance attentive de la tolérance, doit être envisagée.

Prise en charge des toxicités

Des modifications de la dose ou l'interruption de l'administration doivent être envisagées pour la prise en charge des toxicités. Les paliers de réduction de la dose recommandée sont indiqués dans le Tableau 1.

Tableau 1 : Paliers de réduction de la dose recommandée de futibatinib

Le traitement doit être arrêté définitivement si le patient est incapable de tolérer 12 mg de futibatinib une fois par jour.

Les modifications de la dose pour l'hyperphosphatémie sont indiquées dans le tableau 2.

Tableau 2 : Modifications de la dose pour l'hyperphosphatémie

Les modifications de la dose pour le décollement rétinien séreux sont indiquées dans le tableau 3.

Tableau 3 : Modifications de la dose pour un décollement rétinien séreux

Les modifications de dose pour d'autres effets indésirables sont indiquées dans le tableau 4.

Tableau 4 : Modifications de la dose en cas d'autres effets indésirables

a Gravité telle que définie par le National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE version 4.03).

Populations particulières

Patients âgés

Aucun ajustement posologique spécifique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥ 65 ans) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Insuffisance rénale

Un ajustement posologique n'est pas nécessaire pour les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine [CLcr] 30-89 ml/min selon l'estimation de Cockcroft-Gault). Il n'existe aucune donnée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr <30 ml/min) ou pour les patients atteints de maladie rénale au stade terminal sous hémodialyse intermittente et, par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être effectuée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'administration de futibatinib pour les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh, classe A), modérée (Child-Pugh, classe B) ou sévère (Child-Pugh, classe C). Cependant, aucune donnée de sécurité n'est disponible chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de futibatinib chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Lytgobi doit être administré par voie orale. Les comprimés doivent être pris avec ou sans nourriture, approximativement à la même heure chaque jour. Les comprimés doivent être avalés en entier afin de s'assurer que la dose complète est administrée.

Durée de conservation :

4 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Sans objet.

Il n'existe aucune information sur le surdosage du futibatinib.

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la protéine kinase, Code ATC : L01 EN04

Mécanisme d'action

La signalisation constitutive du récepteur du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR) peut favoriser la prolifération et la survie des cellules malignes. Le futibatinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase qui inhibe de manière irréversible les FGFR 1, 2, 3 et 4 par liaison covalente. Le futibatinib a présenté une activité inhibitrice in vitro contre les mutations de résistance au FGFR2 (N550H, V565I, E566G, K660M).

Effets pharmacodynamiques

Phosphates sériques

Le futibatinib a augmenté le taux sérique de phosphates du fait de l'inhibition du FGFR. Un traitement de réduction des phosphates ainsi que des modifications de dose sont recommandés pour la prise en charge de l'hyperphosphatémie : voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables.

Efficacité et sécurité cliniques

TAS-120-101, une étude multicentrique, en ouvert, à un seul bras, a évalué l'efficacité et la sécurité d'emploi du futibatinib chez les patients précédemment traités pour un cholangiocarcinome intrahépatique localement avancé non résécable ou métastatique. Les patients ayant déjà reçu un traitement dirigé contre le FGFR ont été exclus. La population évaluable pour l'efficacité est constituée de 103 patients ayant progressé pendant ou après au moins une chimiothérapie antérieure à base de gemcitabine et de platine et présentant une fusion (77,7 %) ou un réarrangement (22,3 %) du FGFR2, tel que déterminé par des tests effectués dans des laboratoires centraux ou locaux.

Les patients ont reçu le futibatinib par voie orale une fois par jour, à une dose de 20 mg jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Le principal critère d'efficacité était le taux de réponse objective (TRO), déterminé par un comité de revue indépendant (CRI) selon les critères RECIST v1.1, la durée de la réponse (DdR) étant un critère d'évaluation secondaire clé.

L'âge médian était de 58 ans (intervalle : 22 à 79 ans), 22,3% avaient ≥ 65 ans, 56,3 % étaient des femmes, 49,5 % étaient Caucasiens. Tous (100 %) les patients présentaient un indice de performance ECOG initial de 0 (46,6 %) ou 1 (53,4 %). Tous les patients avaient reçu au moins une ligne de traitement systémique antérieure, 30,1 % avaient reçu deux lignes de traitement antérieures et 23,3 % avaient reçu 3 lignes de traitement antérieures ou plus. Tous les patients avaient reçu un traitement antérieur à base de platine, dont 91 % avec un traitement antérieur à base de gemcitabine/cisplatine.

Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 6. Le délai médian de réponse était de 2,5 mois (intervalle de 0,7-7,4 mois).

Tableau 6 : Résultats d'efficacité

En plus de l'analyse primaire présentée ici, une analyse intermédiaire a été menée sans qu'il soit prévu d'interrompre l'étude. Les résultats des deux analyses étaient cohérents. L'analyse primaire pour la DdR censurait les patients dans les cas suivants : nouveau traitement anticancéreux, progression de la maladie ou décès après deux évaluations tumorales manquées ou plus, ou au moins 21 jours après l'arrêt du traitement.

Patients âgés

Dans l'étude clinique sur le futibatinib, 22,3 % des patients étaient âgés de 65 ans et plus. Aucune différence dans l'efficacité n'a été détectée entre ces patients et les patients de < 65 ans.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Lytgobi dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du cholangiocarcinome. Voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique.

Approbation conditionnelle

Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues. L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

La pharmacocinétique du futibatinib a été évaluée chez des patients atteints d'un cancer avancé et ayant reçu 20 mg une fois par jour, sauf indication contraire.

Le futibatinib présente une pharmacocinétique linéaire dans l'intervalle de doses compris entre 4 et 24 mg. L'état d'équilibre a été atteint après la première dose avec un ratio d'accumulation moyen géométrique de 1,03. La moyenne géométrique de l'ASCee était de 790 ng-h/mL (44,7 % du gCV) et la Cmax-ss de 144 ng/mL (50,3 % ddu gCV) à la posologie recommandée de 20 mg une fois par jour.

Absorption

Le délai médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale (tmax) était de 2 heures (intervalle : 1,2 à 22,8).

Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du futibatinib n'a été observée après l'administration d'un repas riche en graisses et en calories (900 à 1 000 calories, les graisses représentant environ 50 % du contenu calorique total du repas) chez des sujets sains.

Distribution

Le futibatinib est lié à environ 95 % aux protéines plasmatiques humaines, principalement à l'albumine et à l'α1-glycoprotéine acide. Le volume apparent de distribution estimé était de 66,1 L (17,5 %).

Biotransformation

Le futibatinib est principalement métabolisé par le CYP3A (40-50 %), ainsi que par la conjugaison du glutathion (50-60 %) in vitro. Après l'administration orale d'une dose unique de 20 mg de futibatinib radiomarqué à des sujets sains adultes de sexe masculin, la principale fraction liée au médicament dans le plasma était le futibatinib inchangé (59,19 % de la radioactivité totale de l'échantillon) dans une étude du bilan massique du [14C] chez des sujets adultes sains de sexe masculin, suivi d'un métabolite inactif, un conjugué de cystéinylglycine (TAS-06-22952) (à > 10 % de la dose).

Élimination

La demi-vie d'élimination moyenne (t1/2) du futibatinib était de 2,94 (26,5 % CV) heures et la moyenne géométrique de la clairance apparente (CL/F) était de 19,8 L/h (23,0 %).

Excrétion

Après une dose orale unique d'environ 20 mg de futibatinib radiomarqué administrée à des sujets sains adultes de sexe masculin, environ 64 % de la dose a été récupérée dans les fèces et 6 % dans les urines. L'excrétion du futibatinib sous forme inchangée était négligeable, dans l'urine ou les fèces.

Interactions médicamenteuses

Effet du futibatinib sur les enzymes CYP

Des études in vitro indiquent que le futibatinib n'inhibe pas les enzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A, et n'induit pas les enzymes CYP2B6 ou CYP3A4 à des concentrations cliniquement pertinentes.

Effet du futibatinib sur les transporteurs de médicaments

Les études in vitro ont indiqué que le futibatinib inhibait la P-gp et la BCRP, mais n'inhibait pas OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ou MATE2K à des concentrations cliniquement pertinentes. Le futibatinib est un substrat de la P-gp et de la BCRP in vitro. L'inhibition de la BCRP ne devrait pas entraîner de changement cliniquement pertinent dans l'exposition du futibatinib.

Populations particulières

Aucune différence cliniquement significative dans l'exposition systémique (moins de 25 % de différence dans l'ASC) du futibatinib n'a été observée en fonction de l'âge (18 - 82 ans), du sexe, de la race/origine ethnique, du poids corporel (36 - 152 kg), d'une insuffisance rénale légère à modérée ou d'une insuffisance hépatique. L'effet d'une insuffisance rénale grave et d'une dialyse rénale en cas d'insuffisance rénale de stade terminal sous exposition au futibatinib est inconnue (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique

Comparativement aux patients ayant une fonction hépatique normale, l'exposition systémique après l'administration d'une dose unique de futibatinib était similaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh, classe A), modérée (Child-Pugh, classe B) ou sévère (Child-Pugh, classe C) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Relation exposition-réponse

Une augmentation dose-dépendante des niveaux de phosphatémie a été observée suite à l'administration de futibatinib 4 mg à 24 mg, une fois par jour.

Aucune relation exposition-efficacité statistiquement significative n'a été observée pour le TRO dans l'intervalled'exposition produit par une administration du futibatinib à 20 mg par jour.

Le futibatinib a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il convient de conseiller aux patients d'être prudents lorsqu'ils conduisent ou utilisent des machines au cas où ils ressentiraient de la fatigue ou des troubles de la vue pendant le traitement par Lytgobi (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Toxicité à doses répétées

Les principaux résultats toxicologiques après l'administration de doses répétées de futibatinib chez le rat et le chien étaient liés à l'activité pharmacologique du futibatinib en tant qu'inhibiteur irréversible du FGFR, notamment une augmentation du phosphore et du calcium inorganiques dans le plasma, une minéralisation ectopique dans divers organes et tissus, des lésions dans les os/cartilages à des expositions au futibatinib inférieures à l'exposition humaine à la dose clinique de 20 mg. Des lésions de la cornée ont été observées uniquement chez le rat. Ces effets étaient réversibles, à l'exception de la minéralisation ectopique.

Génotoxicité

Le futibatinib n'était pas mutagène in vitro dans le test de mutation inverse sur bactéries (Ames). Il s'est révélé positif dans le test d'aberration chromosomique in vitro sur des cellules pulmonaires de hamster chinois en culture (CHL/IU), mais négatif dans le test du micronoyau sur moelle osseuse chez le rat et n'a pas induit de dommages de l'ADN dans le test des comètes chez le rat. Ainsi, le futibatinib est globalement non génotoxique.

Cancérogénicité

Aucune étude de cancérogénicité n'a été menée avec le futibatinib.

Troubles de la fertilité

Aucune étude de fertilité dédiée n'a été menée sur le futibatinib. Dans les études de toxicité à doses répétées, l'administration orale de futibatinib n'a donné lieu à aucun effet lié à la dose susceptible d'entraîner une altération de la fertilité des organes reproducteurs mâles ou femelles.

Toxicité pour le développement

L'administration orale de futibatinib à des rates gravides pendant la période d'organogenèse a entraîné une perte post-implantation de 100 % à 10 mg/kg par jour (environ 3,15 fois l'exposition humaine par ASC à la dose clinique recommandée). À 0,5 mg/kg par jour (environ 0,15 fois l'exposition humaine par ASC à la dose clinique recommandée), une réduction du poids corporel moyen du fœtus, une augmentation des malformations squelettiques et viscérales du fœtus, y compris des modifications majeures des vaisseaux sanguins, ont été observées.

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimé pelliculé rond (6 mm), blanc, portant les inscriptions « 4MG » au recto et « FBN » au verso.

Plaquette thermoformée en PVC/PCTFE avec une feuille d'aluminium au dos, avec un comprimé par cavité. Chaque plaquette contient un approvisionnement de 7 jours de comprimés pelliculés scellés à l'intérieur d'un étui en carton pliable dans la présentation suivante :

• dose quotidienne de 20 mg : Chaque étui contient 35 comprimés (5 comprimés une fois par jour).
  

Chaque comprimé pelliculé contient 4 mg de futibatinib.

Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 5,4 mg de monohydrate de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.